Đinh Độc Lập được khởi công xây dựng vào tháng 7-1962, đến tháng 10-1966 mới hoàn tất. Đây một thời là cơ quan đầu não chính quyền Sài Gòn.

Trên nền đất cũ rộng 4.500 m2, toàn bộ tòa nhà mới có trên 20 nghìn m2 diện tích sử dụng, gồm ba tầng chính, một sân thượng, hai gác lửng, tầng nền và hai tầng hầm, phân bố trong 100 phòng được trang trí khác nhau, phù hợp với mục đích sử dụng từng nơi. Công trình có chiều cao 26m, tương đương một cao ốc tám tầng, nổi bật lên giữa một khu vườn rộng 12ha, và nằm ở vị trí trung tâm của một dải cây xanh chạy dài từ sau nhà thờ Đức Bà đến đường Cách Mạng Tháng Tám.

Là một tác phẩm nghệ thuật kiến trúc nổi tiếng, kiến trúc sư Ngô Viết Thụ, người đã đạt giải "Hoa khôi La Mã" về kiến trúc, tác giả của công trình kiến trúc dinh Độc Lập, khi chưa mất cho biết: Tôi đã phải tính sao cho lối kiến trúc vừa hiện đại vừa rất mang tính Việt Nam.Biểu trưng chủ thể được kiến trúc sư Ngô Viết Thụ tuân thủ khi thiết kế dinh là chữ Vương và chữ Khẩu, biểu trưng cho quyền lực ở mặt trước dinh. Dinh có 23 phòng, đều là lối kiến trúc hiện đại và đầy tính cách người Việt. Từ lầu 1, ta ra bao lơn rộng, được kiến trúc theo chữ tam, biểu trưng cho nơi ngôn luận, phát ngôn của bộ máy. Về thiết kế nhìn mặt trước, bao lơn lầu 2 và 3 kết hợp mái hiên trên lõm vào chính cánh giữa, cùng 2 cột lớn bọc gỗ dưới mái hiên, tạo thành chữ Hưng mang ý cầu chúc cho "non nước nhà hưng thịnh mãi". Vẽ đẹp kiến trúc này còn được thể hiện từ bức rèm hoa đá có hình dáng như những đốt trúc thanh tao của người Việt được bao xung quanh toàn bộ lầu 2. Nét rất tươi là các bức rèm hoa đá được biến cách từ các bức cửa bàn lầu vọng của các cung điện cố đô Huế, nên không chỉ làm tăng thêm vẻ trang nhã của dinh, mà có tác dụng lấy ánh sáng mặt trời đủ vào trong. Đi vào bên trong các phòng, nhất là bước vào 2 phòng khánh tiết tầng trệt, nét trang nghiêm và sự trang nhã, rất Việt, đều lấy câu "chính đại, quang minh" của một quốc gia làm chủ đề kiến trúc nội thất của tòa dinh Độc Lập.  

Vào giữa những năm 60, dinh Độc Lập là một công trình xây dựng có quy mô lớn nhất ở miền Nam, hiện đại vào bậc nhất châu Á và kinh phí xây dựng khá tốn kém (tương đương trên 150 nghìn lượng vàng) cũng như mang tính công nghệ cao. Trang thiết bị trong dinh có thể nói là hiện đại nhất lúc bấy giờ, đủ để phục vụ thường xuyên hàng trăm người làm việc cũng như tổ chức lễ lạt quy tụ cả nghìn người. Các hệ thống điều hòa nhiệt độ, thang máy, thông tin liên lạc, nhà bếp và kho bãi có công suất phục vụ tương đương một khách sạn 5 sao loại lớn. Đặc biệt, tổng hành dinh ngầm dưới mặt đất là một khối hầm bằng bê-tông dày, bọc thép chịu đựng được bom lớn và đạn pháo kích, đáp ứng mục tiêu phòng thủ quân sự hiện đại nhất.

Ngày nay, vào tham quan dinh, ta vẫn còn nhìn thấy hầu như nguyên vẹn nội thất. Vẫn còn đó 4.000 ngọn đèn các loại, hàng chục tác phẩm mỹ thuật quý, thảm, rèm, bàn ghế, vật dụng hạng nhất... Khách tham quan sẽ choáng ngợp trước những bức tranh sơn dầu, sơn mài kích cỡ thật lớn, nhiều khi chiếm trọn cả một mảng tường. Đặc biệt là trong phòng trình quốc thư nằm ở vị trí trung tâm lầu nghi lễ tầng 2, các vật dụng từ bàn ghế đến tranh trang trí đều bằng chất liệu sơn mài truyền thống.  

Xen giữa các đường nét kiến trúc hiện đại bằng bê-tông và sắt thép là những mô-típ trang trí gợi nhớ các họa tiết cổ truyền trong nhà cửa, đền chùa, cung điện Việt Nam. Từ bức rèm hoa đá đồ sộ ngoài mặt tiền cho đến những phù điêu, tượng đắp nổi, chạm trổ trên gỗ, thép uốn, tay nắm con triện, tay vịn cầu thang... nhất nhất đều mang dáng Việt.

Dinh Độc Lập là nơi chứng kiến những giờ phút cuối cùng của chính quyền Sài Gòn. Tại đây lúc 11 giờ 30 ngày 30-4-1975, nội các Chính phủ Sài Gòn và tướng Dương Văn Minh tuyên bố đầu hàng vô điều kiện. Lá cờ cách mạng phấp phới tung bay trên nóc dinh Độc Lập đánh dấu  một kỷ nguyên mới của dân tộc ta.